Onderzoek naar de onderliggende mechanismen achter hersenaandoeningen
Genoombrede associatiestudies (GWAS’s) screenen duizenden genetische varianten en vergelijken de genomen van mensen met en zonder specifieke kenmerken om varianten te identificeren die geassocieerd zijn met ziekte. Deze onderzoeken hebben geleid tot diepgaande inzichten in veel ziekten, waaronder hersenaandoeningen. Ondanks hun potentieel zijn GWAS’s nog steeds beperkt in het identificeren van de mechanismen die ten grondslag liggen aan hersenaandoeningen, deels omdat dezelfde aandoening kan ontstaan door verschillende combinaties van risicovarianten bij verschillende patiënten. In het GWAS2FUNC-project, dat steun kreeg van de Europese Onderzoeksraad(opens in new window), had een samenwerking van onderzoekers ten doel deze kennis- en toepassingskloof te overbruggen door nieuwe instrumenten te ontwikkelen om de variaties te beoordelen die aanwezig zijn bij allerlei verschillende neurologische aandoeningen.
Genexpressiehandtekeningen op cellulair niveau
Het project was in staat om een methode te ontwikkelen die GWAS-resultaten integreert met informatie over genexpressiehandtekeningen op cellulair niveau. Een ander hulpmiddel werd ontwikkeld om de mogelijke biologische substructuur van een ziekte te onderzoeken op basis van patronen van genomische correlaties. “We hebben onlangs ook FLAMES uitgebracht, een nieuw hulpmiddel dat het voorspellen van het meest waarschijnlijke causale gen op basis van GWAS-resultaten verbetert,” zegt Danielle Posthuma(opens in new window), statistisch geneticus aan de Vrije Universiteit Amsterdam(opens in new window) in Nederland en hoofdonderzoeker van GWAS2FUNC. “Dit helpt bij het bepalen van mogelijke doelen voor vervolgonderzoeken.” Via het GWAS2FUNC project kon Posthuma deze hulpmiddelen ontwikkelen op basis van eerdere iteraties en ze uitgebreid valideren met behulp van simulaties. “Deze hulpmiddelen zijn in staat om hypotheses te genereren met betrekking tot mogelijke onderliggende biologische mechanismen van ziekten,” merkt Posthuma op. “Deze hypotheses moeten nog worden gevalideerd in functionele experimenten en uiteindelijk in klinische proeven.”
Openbaar beschikbare methodologische innovaties
Deze methodologische innovaties zijn online openbaar gemaakt. De hulpmiddelen worden momenteel gebruikt door andere onderzoekers en door het GWAS2FUNC-team via verschillende lopende projecten. De hulpmiddelen helpen bijvoorbeeld bij het opzetten van functionele experimenten om de biologische mechanismen van hersenaandoeningen zoals Alzheimer, dementie, schizofrenie en verslaving te onderzoeken. De onderzoekers hopen ook de klinische praktijk op verschillende manieren vooruit te helpen, ten eerste door te helpen bij het verbeteren van voorspellingen van wie een groter risico loopt op het ontwikkelen van een bepaalde ziekte, wat kan helpen bij vroegtijdige preventiestrategieën. Ten tweede zullen de hulpmiddelen helpen bij het sturen van gepersonaliseerde en mogelijk effectievere behandelplannen, door te voorspellen hoe patiënten die al een aandoening hebben, baat zullen hebben bij specifieke behandelingen. Door meer inzicht te genereren in onderliggende ziektemechanismen, kunnen deze hulpmiddelen helpen bij het opzetten van nieuwe behandelstrategieën of farmaceutische studies.
Ontwikkeling van hulpmiddelen via grootschalige initiatieven
De onderzoekers zijn van plan om de hulpmiddelen te blijven verbeteren met behulp van nieuwe gegevens die de komende jaren beschikbaar komen. Hieronder vallen andere grootschalige initiatieven zoals die van het Allen Brain Institute(opens in new window) in Seattle, Verenigde Staten, waar onderzoekers grote databases genereren van RNA-moleculen die in de hersenen worden geproduceerd om meer inzicht te krijgen in de diversiteit van celtypen. Het GWAS2FUNC-team werkt ook aan de ontwikkeling van methoden om verschillende informatieniveaus uit andere velden te integreren om de interpretatie van resultaten van GWAS’s verder te verbeteren. Tot slot werkt Posthuma ook nauw samen met wetenschappers om functionele experimenten uit te voeren die de hypotheses kunnen testen die zijn gegenereerd met behulp van de nieuwste GWAS-resultaten. “Dit is heel spannend,” voegt ze eraan toe. “Het doel is om diep in de onderliggende biologie van veel hersengerelateerde ziekten te duiken.”
Keywords
GWAS2FUNC, mechanismen, hersenaandoeningen, hulpmiddelen, simulaties, methodologische innovaties
