Esplorare i meccanismi alla base dei disturbi cerebrali

Nuovi strumenti metodologici aiutano a chiarire le varianti genetiche presenti in una serie di malattie, che potrebbero migliorare la pratica clinica e il futuro sviluppo di farmaci.

Ricerca di base

Salute

Gli studi di associazione genomica (GWAS) esaminano migliaia di varianti genetiche, confrontando i genomi di persone con e senza tratti specifici per identificare le varianti associate alle malattie. Questi studi hanno portato a una conoscenza approfondita di molte malattie, tra cui i disturbi cerebrali. Tuttavia, nonostante il loro potenziale, i GWAS sono ancora limitati nell’identificare i meccanismi alla base dei disturbi cerebrali, in parte perché lo stesso disturbo può derivare da varie combinazioni di varianti di rischio in pazienti diversi. Nel progetto GWAS2FUNC, che ha ricevuto il sostegno del Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra), una collaborazione di ricercatori intendeva colmare questo divario di conoscenze e applicazioni, attraverso lo sviluppo di nuovi strumenti per valutare le variazioni presenti in una serie di condizioni neurologiche.

Firme di espressione genica a livello cellulare

Il progetto è riuscito a sviluppare un metodo che integra i risultati GWAS con informazioni sulle firme di espressione genica a livello cellulare. Un altro strumento è stato sviluppato per indagare la potenziale sottostruttura biologica di una malattia sulla base di modelli di correlazione genomica. «Abbiamo anche rilasciato di recente FLAMES, un nuovo strumento che migliora la previsione di quale sia il gene causale più probabile sulla base dei risultati GWAS», afferma Danielle Posthuma(si apre in una nuova finestra), genetista statistica presso Vrije Universiteit Amsterdam(si apre in una nuova finestra) nei Paesi Bassi e ricercatrice principale di GWAS2FUNC. «Questo aiuta a definire i possibili obiettivi per gli studi successivi». Grazie al progetto GWAS2FUNC, Posthuma ha potuto sviluppare questi strumenti sulla base di iterazioni precedenti e convalidarli ampiamente con l’utilizzo di simulazioni. «Questi strumenti sono in grado di generare ipotesi sui possibili meccanismi biologici alla base delle malattie», osserva la ricercatrice. «Queste ipotesi devono ancora essere convalidate in esperimenti funzionali e infine in studi clinici».

Innovazioni metodologiche disponibili al pubblico

Queste innovazioni metodologiche sono state rese pubbliche online. Gli strumenti sono attualmente utilizzati da altri ricercatori e dal team GWAS2FUNC attraverso diversi progetti in corso. Ad esempio, gli strumenti aiutano a impostare esperimenti funzionali per studiare i meccanismi biologici di disturbi cerebrali come l’Alzheimer, la demenza, la schizofrenia e la dipendenza. I ricercatori sperano anche di far progredire la pratica clinica in diversi modi: in primo luogo, contribuendo a migliorare le previsioni su chi è più a rischio di sviluppare una determinata malattia, il che può aiutare nelle strategie di prevenzione precoce. In secondo luogo, gli strumenti aiuteranno a guidare piani di trattamento personalizzati e potenzialmente più efficaci, prevedendo come i pazienti già affetti da disturbi trarranno beneficio da terapie specifiche. Generando una maggiore comprensione dei meccanismi patologici sottostanti, questi strumenti possono aiutare a impostare nuove strategie di trattamento o studi farmaceutici.

Sviluppo di strumenti attraverso iniziative su larga scala

I ricercatori intendono continuare a migliorare gli strumenti, utilizzando i nuovi dati che si renderanno disponibili nei prossimi anni. Ciò include altre iniziative su larga scala, come quelle condotte presso il Allen Brain Institute(si apre in una nuova finestra) di Seattle, negli Stati Uniti, dove i ricercatori stanno generando grandi database di molecole di RNA prodotte nel cervello per ottenere approfondimenti sulla diversità dei tipi di cellule. Il team GWAS2FUNC sta anche lavorando per sviluppare metodi per integrare diversi livelli di informazioni provenienti da altri campi per migliorare ulteriormente l’interpretazione dei risultati dei GWAS. Infine, l’autrice sta anche collaborando strettamente con gli scienziati per realizzare esperimenti funzionali che possano verificare le ipotesi generate dai più recenti risultati GWAS. «È molto emozionante», aggiunge. «L’obiettivo è quello di scavare in profondità nella biologia di base di molte malattie legate al cervello».