Rivelare il ruolo del conflitto cellulare nelle malattie e nello sviluppo
I conflitti sono una parte normale della vita. Evitarli e risolverli è un’abilità importante che acquisiamo presto e che continuiamo a praticare ogni giorno. «I conflitti, tuttavia, non sono solo un fenomeno sociale tra individui umani», afferma il coordinatore del progetto ConflictResolution Stephan Hamperl(si apre in una nuova finestra) di Helmholtz Munich(si apre in una nuova finestra) in Germania. «Possono anche sorgere all’interno del nostro corpo, nelle nostre cellule».
Indagine sui conflitti trascrizione-replicazione
Le «macchine molecolari» si assemblano sui nostri cromosomi in punti distinti per svolgere le loro funzioni specifiche. Il progetto ConflictResolution, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra), è stato avviato per studiare come due di queste macchine, la trascrizione per leggere le informazioni sui geni e la replicazione del DNA per duplicare il genoma, siano regolate e coordinate. «La ricerca suggerisce che esistono meccanismi per separare fisicamente questi due processi essenziali ed evitare i cosiddetti conflitti trascrizione-replicazione (TRC)», aggiunge il ricercatore. «Tuttavia, questa separazione non è assoluta e alcune regioni del genoma possono essere considerate come punti caldi in cui queste due macchine si incontrano frequentemente». Così come la cattiva gestione dei conflitti sociali può portare a grandi danni, lo stesso vale per i conflitti cellulari. I TRC sono quindi potenti fonti di instabilità, potenzialmente in grado di contribuire a tumori, invecchiamento e malattie neurologiche.
Ampliare la cassetta degli attrezzi per studiare i conflitti cellulari
Per comprendere meglio questo fenomeno, Hamperl aveva precedentemente costruito un sistema di reporter per identificare gli incontri specifici tra le macchine di trascrizione e di replicazione. In ConflictResolution ha utilizzato questa tecnica come punto di partenza per studiare più in dettaglio l’impatto di queste collisioni sull’integrità del DNA, con l’obiettivo di identificare i fattori proteici necessari per risolverle e superarle. «ConflictResolution ha ampliato la nostra gamma di strumenti per studiare i conflitti cellulari nel genoma del cancro al seno», spiega. «I genomi tumorali mostrano profili di trascrizione e replicazione aberranti che possono portare a TRC non programmati e contribuire alla trasformazione patologica delle cellule». Il progetto ha creato un sistema per mappare questi siti di collisione e identificare i cambiamenti genetici associati in un modello di cellule di cancro al seno. Ha inoltre valutato in vivo il contributo dei TRC durante lo sviluppo embrionale precoce, per determinare il loro contributo alla trasformazione cellulare durante lo sviluppo e alla differenziazione cellulare.
Meccanismi molecolari alla base della trascrizione e della replicazione
Sono state fatte diverse scoperte importanti. «Ad esempio, abbiamo trovato una modifica post-traslazionale dell’istone chiamata metilazione H3K79 che si deposita nei siti TRC, il che può aiutare a risolvere il conflitto», spiega l’autore. «Abbiamo anche trovato un totale di 88 nuovi fattori che vengono reclutati nei siti TRC. Tra questi, siamo riusciti a caratterizzare in modo più dettagliato un fattore chiamato fattore 1 legante la ripetizione del CGG-trinucleotide (CGGBP1). Si tratta di un attenuatore delle strutture del DNA che destabilizzano il genoma e dei conseguenti TRC». Hamperl ha anche scoperto che le cellule pluripotenti - cellule che si sviluppano in molti tipi diversi di cellule o tessuti - coordinano male i meccanismi di trascrizione e replicazione e presentano alti livelli di TRC. «Si tratta di una caratteristica molecolare che viene persa dopo la differenziazione cellulare in tipi di cellule più specializzate», spiega l’esperto. «Questo dimostra che i diversi tipi di cellule variano nella loro capacità di affrontare i TRC». Tutto ciò ha contribuito a confermare che i TRC sono una fonte interna e frequente di instabilità genetica ed epigenetica e ha sottolineato l’importanza della risoluzione dei TRC per la salute cellulare. L’impatto di questi risultati potrebbe essere di vasta portata. «Utilizzando gli strumenti analitici sviluppati nell’ambito di ConflictResolution, possiamo iniziare a colmare una lacuna fondamentale nelle nostre conoscenze», aggiunge. «Ora possiamo studiare i meccanismi molecolari che coordinano la trascrizione con i processi di replicazione e rivelare le vie attraverso le quali i TRC influenzano la funzione cellulare». Questo potrebbe aiutare scienziati come Hamperl a comprendere meglio la progressione della malattia e, in ultima analisi, portare a nuovi approcci terapeutici.
Parole chiave
ConflictResolution, cellule, malattia, genetica, epigenetica, gene, tumori, invecchiamento
